一文搞懂铁死亡（Ferroptosis）

铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖的程序性细胞死亡，由磷脂过氧化作用引起，磷脂过氧化是一个依赖于代谢产物活性氧(reactive oxygen species, ROS)、含磷脂的多不饱和脂肪酸链(phospholipid containing polyunsaturated fatty acid chain, PUFA-PL)和铁积累的过程。形态学上，铁死亡会引起细胞质膜破损及细胞质肿胀，超微结构上能够观察到线粒体形态紊乱等情况，并且细胞内和细胞间信号事件和环境应激可以通过调节细胞代谢和 ROS 水平来影响铁死亡。

图1. 铁死亡概述

（Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Apr;22(4):266-282）

 

近年来，对铁死亡的机制理解取得了快速进展。重要的是，所有这些研究都集中在细胞代谢上，并揭示了铁死亡和代谢途径之间的密切关系。

图2. 铁死亡的核心分子机制和信号调控

（Cell Res. 2020 Dec 2;31(2):107–125.）

1. 经典Cystine/GSH/GPX4调节途径

经典Cystine/GSH/GPX4调节途径是铁死亡最核心的调控轴。该途径起始于细胞膜上的system xc⁻胱氨酸/谷氨酸逆向转运体，它负责将细胞外的胱氨酸（Cystine）转运入细胞内，同时将细胞内的谷氨酸（Glutamate）转运出去；进入细胞内的胱氨酸会被迅速还原为半胱氨酸（Cysteine），而半胱氨酸是合成细胞内关键抗氧化肽谷胱甘肽（GSH）的必需前体物质；合成的GSH则作为关键辅助因子，为关键的抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）提供还原力，使GPX4能够持续地将细胞膜上毒性脂质过氧化物（L-OOH）还原为无害的脂质醇（L-OH），从而保护细胞膜免受氧化损伤，阻止铁死亡发生；当该通路的任何环节被破坏（如使用Erastin或柳氮磺吡啶抑制system xc⁻导致胱氨酸摄取不足和GSH耗竭，或使用RSL3直接抑制GPX4活性），都会导致细胞清除脂质过氧化物的能力丧失，致使脂质过氧化物不可控地积累，最终引发铁死亡。

 

2. 脂代谢途径

铁死亡中的脂代谢途径核心在于膜磷脂中特定多不饱和脂肪酸（PUFA）的过氧化，这是铁死亡执行的关键事件。该途径涉及多个关键步骤：首先，细胞需要摄入或合成长链的多不饱和脂肪酸（如花生四烯酸AA或肾上腺酸AdA）；接着，酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）负责将这些游离的PUFA活化为PUFA-CoA酯；然后，溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）等酶将活化后的PUFA-CoA酯化并整合到膜磷脂（尤其是PE）中，形成富含PUFA的膜磷脂（PUFA-PL）；正是这些富含PUFA的磷脂由于其双烯丙基结构（含有易被自由基夺取的氢原子），成为活性氧（特别是铁依赖的芬顿反应产生的羟基自由基）攻击的主要靶点，极易发生脂质过氧化，生成具有破坏性的脂质过氧化物（L-OOH）；当细胞自身的抗氧化系统（如GPX4）无法及时清除这些积累的脂质过氧化物时，它们就会破坏细胞膜的完整性并传递死亡信号，最终导致细胞铁死亡。因此，ACSL4和LPCAT3的活性以及膜磷脂中PUFA-PL的含量，直接决定了细胞对铁死亡的敏感性。

 

3. NADPH-细胞色素P450氧化还原酶（POR）-脂氧合酶（LOXs）途径

NADPH通过POR为LOXs（如ALOX15、ALOX5等）提供电子，驱动LOXs催化PUFA（如花生四烯酸）发生氧化反应，生成脂质过氧化物。这一过程不依赖GPX4，而是通过直接促进脂质过氧化推动铁死亡。例如，ALOX15在多种细胞类型中可被诱导表达，其过度激活会加速脂质过氧化链式反应，成为铁死亡的关键驱动因素之一。

 

4. 铁代谢途径

铁代谢途径核心在于细胞内活性二价铁离子（Fe²⁺）的异常累积，这是驱动脂质过氧化链式反应的关键因素。该途径涉及铁摄取、储存和利用的失衡：转铁蛋白受体（TFRC）介导的铁摄取增加，或铁蛋白（Ferritin）介导的铁储存能力下降（如通过铁蛋白自噬降解释放铁），导致细胞内不稳定铁池（LIP）中的游离Fe²⁺水平升高；过量的Fe²⁺通过芬顿反应（Fentonreaction）催化脂质过氧化物（L-OOH）分解，产生高活性的脂质自由基（LO•和LOO•），这些自由基进一步攻击膜磷脂中的多不饱和脂肪酸，引发并放大脂质过氧化的链式反应，最终导致细胞膜氧化崩解和铁死亡；因此，铁离子不仅是铁死亡的标志，更是其执行过程中不可或缺的催化剂。

 

5. 线粒体相关途径

铁死亡时线粒体常表现为体积缩小、嵴减少或消失、外膜破裂等特征。线粒体呼吸链复合物Ⅰ和Ⅲ的活性异常可促进活性氧（ROS）生成，加剧脂质过氧化；同时，线粒体膜电压失衡和三羧酸循环受阻可能通过影响能量代谢和氧化还原状态，间接促进铁死亡的发生。

 

除以上所述途径，铁死亡还受到细胞代谢、AMPK信号通路、自噬、缺氧信号转导等因素的调节。尽管铁死亡的生理功能仍然不清楚，但现有研究证明它可在多种疾病发挥关键的调节作用。除了癌症和缺血器官损伤外，铁死亡还与越来越多的其他疾病的发病机制有关，例如神经退行性变、肝和肺纤维化、自身免疫性疾病、 结核分枝杆菌诱导的组织坏死等。

图3. 铁死亡与其他生物过程和疾病的关系

（Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Jan 25;22(4):266–282）

 

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部分铁死亡相关产品目录：

 重组蛋白

货号	品名
YHK09201	Recombinant Human SLC7A11/xCT Protein, N-His
YHE20301	Recombinant Human GPX4 Protein, N-GST
YHE20302	Recombinant Human GPX4/PHGPx Protein, N-GST
YHC02501	Recombinant Human FTH1 Protein, N-His
YHA92301	Recombinant Human ACSL4 Protein, N-His
EHC02002	Recombinant Human CD71/TFRC Protein, C-His
YHH25001	Recombinant Human NFE2L2 Protein, N-His

抗体

货号	品名
RHH25002	Anti-NFE2L2 Antibody (R3U23)
PHH25001	Anti-NFE2L2 Polyclonal Antibody
RHK09201	Anti-SLC7A11/xCT Antibody (R2L63)
PHE20301	Anti-GPX4 Polyclonal Antibody
RHE20301	Anti-Human GPX4/PHGPx Antibody (SAA0487)
RHE20302	Anti-GPX4/PHGPx Antibody (R1V41)
RHC02502	Anti-FTH1 Antibody (R1J25)
MHC02501	Anti-Human Serum Ferritin/SF Monoclonal Antibody (1A281)
RHA92302	Anti-ACSL4 Antibody (R1E61)
FMC02010	Anti-Mouse CD71/TFRC Antibody (R17217)
RHH25001	Anti-Phospho-NFE2L2/Nrf2 (Ser40) Antibody (R2G84)

 

参考文献

1.     Jiang X, Stockwell BR, Conrad M. Ferroptosis: mechanisms, biology and role in disease. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2021;22.

2.     Tang D, Chen X, Kang R, Kroemer G. Ferroptosis: molecular mechanisms and health implications. Cell Research.

3.     Liu J, Kang R, Tang D. Signaling pathways and defense mechanisms of ferroptosis. The FEBS Journal. Published online June 17, 2021.